Его взлет в большой политике случился для многих неожиданно. С 6 ноября 1991 по 2 марта 1992 года он был зампредом председателя правительства РСФСР, отвечал за экономическую политику. Эту должность он совмещал с должностью министра экономики и финансов РСФСР. Поработав несколько дней министром финансов РФ, он стал первым заместителем председателя правительства РФ, совмещал эту должность с исполнением обязанностей премьера. Этих постов он лишился 15 декабря 1992 года.
За неполный год Егор Гайдар вписал свое имя в историю России. Именно с ним общественное сознание связывает необратимые перемены в экономике. Причем эта оценка разделяется и теми, кто считает деятельность Гайдара негативной, и теми, кто видит в нем великого реформатора. Для населения имя Гайдара связывалось прежде всего с отпуском цен. Этот акт позволил решить проблему товарного дефицита, наполнить прилавки магазинов продуктами, но многие при этом стали не по карману гражданам, страдавшим от невыплаты зарплат и высокой инфляции. Для истории важнее, что именно Гайдар был отцом приватизации, которая обычно связывается в общественном сознании с именем другого реформатора, Анатолия Чубайса. Но в экспертном сообществе преобладает мнение, что идеологом приватизации был все-таки Гайдар.
Гайдар был снят с правительственных постов в связи с тем, что этого требовало население, озлобленное экономическими трудностями. Сам Гайдар воспринял это спокойно, не раз говорил, что такова судьба человека, который проводит непопулярные реформы. Тем не менее, президент РФ попытался вернуть его во власть. Перед конституционным кризисом 1993 года президент РФ выдвинул кандидатуру Гайдара на должность зампреда кабмина. Его кандидатура не была поддержана законодателями, что в том числе спровоцировала конституционный кризис и разгон парламента. Гайдар оставался и.о. зампреда до начала 1994 года. После этого был некоторое время депутатом Госдумы, но затем окончательно сосредоточился на экспертной деятельности, возглавив Институт экономики переходного периода.